¿Se pueden recomendar medicamentos fuera de indicación en documentos consenso?

Loreto, is it generally accepted to include recommendations on the off-label use of drugs, provided that it is clearly announced?
thanks so much

Grupo de expertos

Esta pregunta me la acaba de hacer una experta y creo que es de suma relevancia. Tras haber trabajado en documentos consenso y en la elaboración de recomendaciones, siempre me encuentro con expertos que no quieren decir nada de fármacos que no están aprobados por las agencias reguladoras en situaciones concretas en las que hay un vacío de manejo.

Yo veo que el poder hacerlo o no depende de tres factores clave:

  1. La enfermedad. En enfermedades huérfanas o raras (poco frecuentes), o en subtipos de pacientes muy concretos de enfermedades más frecuentes, los clínicos esperan de los expertos que se mojen. Si no les dan pistas útiles de qué puede funcionar, ya me diréis que para qué se han sentado deliberar y a establecer recomendaciones. En enfermedades más frecuentes parece algo menos necesario.
  2. La evidencia. Cuando las pruebas que apoyan el uso de una opción terapéutica son favorables, independientemente de lo que diga la ficha técnica, los expertos pueden recomendar el uso fuera de indicación, por supuesto, haciendo ver que no está aprobado (entre otras cosas porque se va a tener que solicitar por uso compasivo). Si la evidencia es contradictoria, o claramente en contra de uso, no se debería recomendar, e incluso recomendar no usar.
  3. Los expertos. Un panel transparente en el que no abunden los conflictos de intereses por la compañía que comercializa el fármaco en cuestión que se vaya a recomendar es una garantía de que la recomendación es desinteresada y se basa en la experiencia real de expertos. Los paneles sin conflictos pueden recomendar básicamente lo que quieran, siempre y cuando lo respalden con pruebas.
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Cómo saber si dos fármacos, o técnicas, son igual de eficaces

¿Superioridad o no inferioridad?

Si no se ponen uno junto a otro, es difícil saber quién es más alto… perdón, quién no es más bajo.

Está de moda la “no inferioridad“. Ahora que, ¡por fin!, hay fármacos e intervenciones en la artritis para dar y tomar, nos falta la información directa sobre cuál es mejor que otros y en qué situaciones. Esto es así porque los estudios para probar la eficacia de las intervenciones se hacen normalmente frente a placebo (aquí te explican bien qué es un ensayo clínico), pero en condiciones normales no nos interesa saber si una opción terapéutica es mejor que placebo, sino que lo que ya hay.

Es matemáticamente imposible probar que dos fármacos tienen igual eficacia. ¡Cielos!¿Y eso? Pues por dos razones:

  1. Porque incluso si diéramos el mismo fármaco a los dos grupos, no tiene por qué dar idéntico resultado (ya sabes, la variabilidad biológica)
  2. Porque los test de hipótesis (t de Student, chi cuadrado, et al) lo que hacen es decirte cuál es la probabilidad de que el resultado que te ha dado en tu ensayo confirme la hipótesis nula, y la hipótesis nula no es otra que A=B (una p<0,001 significa que la probabilidad de que A sea igual que B en la realidad, dados los resultados de tu estudio, es ínfima).

Tanto si tienes dos fármaco iguales, como si tienes dos fármacos distintos pero un tamaño muestral pequeño, los test de hipótesis pueden darte “no significativo”. Mucha gente interpreta “no significativo” como que no hay diferencias entre los grupos. Sin embargo esto no es así, los test sólo están hechos para decir “no parece que vayan a ser iguales, maja”.

Cuando lo que queremos es demostrar que dos fármacos son iguales, tenemos que replantearnos la hipótesis nula. Ya no vale A=B, porque no hay manera de rechazarla si son iguales, sino que hay que plantearla como que A<B. Lo que queremos rechazar ahora con nuestro ensayo es eso, que A sea inferior que B.

Para hacerlo, definimos un rango de los resultados posibles (siempre a priori, claro está) entre los que aceptaremos “pulpo como animal de compañía”. Esto es, que definimos un rango de valores del resultado (de la diferencia entre grupos o del ratio entre grupos) entre el que aceptaremos, y todo el mundo aceptará, que los fármacos se pueden considerar iguales. Ese es el margen de no inferioridad. Un rango de valores que establecemos a priori para decidir si el resultado del ensayo es que son iguales o no. Si el resultado cae fuera, mala suerte, son distintos (para bien o para mal, ojo).

Un dibujito:

Imagen

¿Y de dónde se sacan el margen aceptable?¿De la manga? No. Se supone que los que montan el ensayo han evaluado con lupa previamente los ensayos publicados, tanto de su fármaco como del que quieren parecerse, y saben más o menos cuánto esperan encontrar. En otras ocasiones, son las autoridades sanitarias las que deciden 15%, 12%. Pues eso.

Si se baja demasiado (un 8% es pequeñito) implica tamaños muestrales inmensos. Si se sube demasiado, por encima de 15% ya cuesta creerse que sean iguales. Para mi gusto deberían ponerse de acuerdo todos y decir 12%, ¡eah!